La historia de la película está adaptada relativamente fielmente de las tres miniseries de Hellboy (Darkness Calls, The Wild Hunt y The Storm and the Fury) que fueron escritas por el creador Mike Mignola e ilustradas por Duncan Fegredo. Como en esos cómics, el villano de la película es Nimue, la Reina de la Sangre (Milla Jovovich), una poderosa bruja que quiere unir a sus monstruosas personas contra la raza humana que los ha oprimido y marginado durante tanto tiempo.